Entresto reduserer dødelighet og sykehusinnleggelser hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon.1
PARADIGM-HF studien sammenlignet Entresto med enalapril hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF). Studien ble avsluttet tidligere på grunn overbevisende positiv effekt til fordel for Entresto. Risiko for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt ble redusert til 21,8 % for pasienter som fikk Entresto sammenlignet med 26,5 % hos pasienter behandlet med enalapril.1,2
METODE
PARADIGM-HF var en multinasjonal, randomisert, dobbeltblindet studie som inkluderte 8442 hjertesviktpasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (NYHA klasse II-IV). Det ble gjennomført en sekvensiell enkeltblindet run-in-periode før pasientene ble randomisert dobbeltblindet til Entresto eller enalapril.
- Primærendepunkt: Kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt.
- Sekundærendepunkt: Total dødelighet, endringer i KCCQ (fra baseline til 8 måneder), atrieflimmer og redusert nyrefunksjon.
Pasientene skulle være over 18 år og ejeksjonsfraksjon ≤ 40 % (som senere ble endret til ≤ 35 %). BNP nivå ≥ 150 pg/ml (eller NT-proBNP ≥ 600) eller, hvis pasientene hadde hatt en sykehusinnleggelse innen de siste 12 måneder på grunn av hjertesvikt (HFrEF), en BNP ≥ 100pg/ml (eller NT-proBNP ≥ 400pg/ml). Pasienter med SBP < 100 mmHg, alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) og alvorlig nedsatt leverfunksjon ble ekskludert ved screening.
RESULTAT
*Det primære endepunktet ble definert som tiden til første hendelse av CV død eller sykehusinnleggelse for HF
**CV død inkluderer alle pasienter som døde opptil «cut-off»- datoen uavhengig av tidligere sykehusinnleggelser
Figur laget av Novartis basert på referanse, McMurray JJ et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 2014,371:993-1004
Entresto viste en 16% relativ risikoreduksjon (RRR) for total dødelighet; 711 pasienter (17 %) i Entresto gruppen og 835 pasienter (19,8%) i enalapril gruppen døde i løpet av studien (hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.76 - 0.93; P<0.001).
SIKKERHET
Færre pasienter avbrøt behandling med Entresto sammenlignet med enalapril på grunn av bivirkninger (10,7 % vs. 12,3 %, p=0.003) eller på grunn av nedsatt nyrefunksjon (0,7 % vs. 1,4 %, p=0.002).1,3
Referanser:
1. McMurray JJ et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 2014,371:993-1004
2. Entresto SPC 04.12.2023, pkt 5.1 Farmakologiske egenskaper
3. Entresto SPC 04.12.2023, pkt 4.8 Bivirkninger
Subanalyser av PARADIGM-HF:
Entresto reduserer risikoen for kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse på tvers av ulike verdier av systolisk blodtrykk sammenlignet med enalapril.1
Pasienter med hjertesvikt har ofte et lavt blodtrykk, hvilket er assosiert med en dårligere prognose for denne pasientgruppen1. Dette gjør at leger kan utøve forsiktighet med å forskrive legemidler som ytterligere kan påvirke blodtrykket til tross for at legemidlene har dokumentert effekt til å bedre prognosen.1
PARADIGM-HF så på effekt og sikkerhet av Entresto sammenlignet med enalapril.2 Sikkerhetsdata viste at Entresto oftere forårsaket symptomatisk hypotensjon. For å adressere dette funnet ble data fra PARADIGM-HF analysert i forhold til effekt og sikkerhet ut ifra baseline systolisk blodtrykk (SBP) og systolisk blodtrykk etter randomisering.1
En av subanalysene i PARADIGM-HF så på endringer i systolisk blodtrykk fra baseline, forholdet mellom systolisk blodtrykk og klinisk utfall, og effekt av begge behandlingene ut ifra systolisk blodtrykk. Baseline kategorier var; <110mmHg, 110 til <120mmHg, 120 til <130mmHg, 130 til <140mmHg og ≥140mmHg.
I begge behandlingsgruppene økte blodtrykket fra baseline hos pasienter med lavest systolisk blodtrykk, samt det var en senkning fra baseline hos pasienter med høyere systolisk blodtrykk. Disse funnene var likeartet under hele studieperioden. Etter 4 måneder var systolisk blodtrykk ca. 4-6mmHg lavere i alle Entresto gruppene sammenlignet med enalapril.1 (Se figuren under for endringer observert ved måned 4 i henhold til baseline SBP-gruppen.)
Endring i SBP ved måned fire i henhold til baseline SBP og behandling. Boksplottet viser endringene i SBP ved måned fire i henhold til baseline SBP. Pasienter behandlet med enalapril (venstre) og sacubitril/valsartan (høyre). Ekstreme verdier vises separat. Tilpasset fra Böhm et al, 2017, figur 1.
Resultater:
- Sammenlignet med enalapril ga Entresto en lavere risiko for kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse som følge av hjertesvikt i alle kategoriene av systolisk blodtrykk.1
- Pasienter med lavest SBP (<110 mmHg) hadde den samme relative effekt av Entresto som pasienter i studien generelt. Siden pasienter med lavest SBP har høyere risiko for negative kliniske utfall, kan den samme relative risikoreduksjonen med Entresto forventes å gi en større absolutt risikoreduksjon.1
- Entresto var også mer effektiv enn enalapril i å redusere mortalitet og morbiditet hos pasienter med et vedvarende lavt systolisk blodtrykk.1
Sikkerhet:
Pasienter med et lavt systolisk blodtrykk ved baseline, hadde flere bivirkninger knyttet til hypotensjon, uavhengig av hvilken behandling de fikk. Likeledes var dosereduksjon og seponering vanligere blant pasienter med lavt systolisk blodtrykk.1
Konklusjon:
Entresto er gunstig for pasienter med kronisk hjertesvikt på tvers av alle kategoriene av systolisk blodtrykk representert i PARADIGM-HF, så lenge pasienten kan tolerere behandlingen. Den absolutte risikoreduksjonen med Entresto kan være større hos pasienter med lavt et systolisk blodtrykk, men de kan oppleve flere hypotensjonsrelaterte bivirkninger.1
Referanser
1. Böhm M et al. Systolic blood pressure, cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696) in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction: results from PARADIGM-HF. Eur Heart J 2017;38(15):1132-1143.
2. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
3. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.
Sammenlignet med enalapril har behandling med Entresto gunstig effekt på renale og kardiovaskulære hendelser hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), uavhengig av om pasienten har kronisk nyresvikt eller ikke.1
Pasienter med HFrEF har ofte nedsatt nyrefunksjon.1 Blokkering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) er avgjørende i behandlingen av pasienter med HFrEF og kan også bremse progresjonene til terminal nyresvikt. Samtidig kan høyt serumkreatinin føre til seponering av renin-angiotensin-aldosteron hemmer som da kan medføre til et raskere fall i nyrefunksjonen.1
For å forstå interaksjonene mellom de ulike farmakologiske behandlingsalternativene og påvirkning av nyrefunksjon og kardiovaskulære hendelser ble det gjennomført en subanalyse av data fra PARADIGM-HF studien. Subanalysen beskriver effekten av Entresto sammenlignet med enalapril på; estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR), forholdet mellom albumin/kreatinin i urinen (UACR) samt kardiovaskulære og renale hendelser.1
På screeningtidspunktet var gjennomsnittlig eGFR 70 ± 20 ml/min/1,73 m2, og 33 % av pasientene hadde kronisk nyresykdom. Median UACR var 1,0 mg/mmol, ([IQE]: 0.4 til 3.2 mg/mmol) og 24 % av pasientene hadde økt UACR.1
Resultater:
Under behandlingen var reduksjonen av eGFR betraktelig mindre med Entresto enn med enalapril, (-1,61 ml/min/1,73 m2/år; [95 % CI: -1,77 til -1,44 ml/min/1,73 m2/år.] vs. -2,04 ml/min/1,73 m2/år [95 % CI: -2,21 til -1,88 ml/min/1,73 m2/år]; P<0.001)1, til tross for en mer uttalt økning i UACR hos pasienter behandlet med Entresto enn hos dem som fikk enalapril (1,20 mg/mmol [95 % KI: 1,04 til 1,36 mg/mmol] kontra 0,90 mg/mmol [95 % KI: 0,77 til 1,03 mg/mmol]; p < 0,001). Funnene var uavhengig av hvorvidt pasientene hadde kronisk nyresykdom eller ikke.1
Entresto bidrar til redusert fall i eGFR hos pasienter med HFrEF sammenlignet med enalapril.1
Blant pasientene med kronisk nyresykdom opplevde 30 % kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse som følge av hjertesvikt under oppfølging, vs. 21 % hos pasientene uten kronisk nyresykdom. Sammenlignet med enalapril ga behandling med Entresto en tilsvarende relativ risikoreduksjon hos pasienter med kronisk nyresykdom som ved uten kronisk nyresykdom (se figur for detaljer og hazard ratio), men den absolutte risikoreduksjonen var større hos pasienter med kronisk nyresykdom. Entresto viste en vedvarende effekt på sammensatt primærendepunkt, samt på total dødelighet hos pasienter med og uten kronisk nyresykdom sammenlignet med enalapril (se figur).1
Kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse som følge av hjertesvikt, sortert etter behandlingsgruppe og kronisk nyresykdom
Kumulativ sannsynlighet for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse som følge av hjertesvikt sortert etter behandlingsgruppe og kronisk nyresykdom. Den relative risikoreduksjonen med sakubitril/valsartan sammenlignet med enalapril, var lik hos både pasienter med kronisk nyresykdom (hazard ratio (HR): 0,79; 95 % KI: 0,69 til 0,90) og uten kronisk nyresykdom (HR: 0,81; 95 % KI: 0,73 til 0,91).
Sikkerhet:
Analyse av hvordan pasienter med HFrEF uten kronisk nyresykdom tolererte behandling viste at henholdsvis 0,49 % og 0,82 % av pasientene stoppet behandlingen med Entresto og enalapril på grunn av nyrerelaterte bivirkninger (HR: 0.59; 95% CU: 0.30 til 1.15; p= 0.12). Hos pasienter med HFrEF og kronisk nyresykdom var de tilsvarende tallene henholdsvis 2,6 % og 1,1 % (HR: 0.43; 95% CI: 0.24 til 0.80; p= 0.008; p for interaction = 0.52).1
Konklusjon:
Denne subanalysen av PARADIGM-HF viste at pasienter med HFrEF behandlet med Entresto opplevde et langsommere fall i eGFR og en relativ risikoreduksjon i kardiovaskulære hendelser sammenlignet med enalpril. Dette viste seg også hos pasienter med kronisk nyresykdom, til tross for at Entresto forårsaket en beskjeden økning i UACR. Funnene har klinisk relevans, siden RAAS-blokkere ofte holdes tilbake eller tilbaketrekkes hos pasienter med HF og nedsatt nyrefunksjon.1
Referanser
1. Damman K et al. Renal Effects and Associated Outcomes During Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure. JACC Heart Fail. 2018;6(6):489-498.
2. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
3. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.
Pasienter med HFrEF som ble behandlet med Entresto hadde en signifikant lavere risiko for både plutselig hjerterelatert død og død som følge av forverret HF, sammenlignet med pasienter behandlet med enalapril.1
Resultater fra PARADIGM-HF studien viste at behandling med Entresto reduserer risikoen for kardiovaskulær død og total dødelighet sammenlignet med enalapril.2 For å få en bedre forståelse av dette ble det gjort en subanalyse hvor dødsårsak ble undersøkt i nærmere detalj.1
I PARADIGM-HF studien var 4 av 5 dødsfall (80,9 %) forårsaket av kardiovaskulære hendelser. Behandling med Entresto reduserte risikoen for kardiovaskulær død med 20 % sammenlignet med enalapril (HR: 0.80, 95 % CI 0.72–0.89, p < 0.001).1
Resultater:
Av de kardiovaskulære dødsfallene ble de fleste kategorisert som plutselig død (44,8 %) eller som relatert til forverring av hjertesvikt (26,5 %). Både plutselig hjerterelatert død og død som følge av forverret hjertesvikt ble redusert av behandling med Entresto sammenlignet med enalapril. Denne forskjellen i favør av Entresto ble gjenspeilet i HR på 0.80 (95 % CI 0.68–0.94, p = 0.008) for plutselig hjerterelatert død og 0.79 (95 % CI 0.64–0.98, p = 0,034) for dødsfall som følge av forverret hjertesvikt.1 Se også figur for detaljer.
Kaplan-Meier-kurver om overlevelse for plutselig hjerterelatert død (venstre) og dødsfall som følge av forverret hjertesvikt (høyre) i henhold til behandling. Tilpasset fra Desai et al, 2015, figurene 1 og 2.
Dødsfall som følge av hjerteinfarkt og slag sto for henholdsvis 3,7 % og 4,1 % av alle dødsfall. Det var en numerisk forskjell i favør av Entresto for dødsfall som følge av hjerteinfarkt, men uten å oppnå statistisk signifikans. Det ble ikke observert noen forskjell i gruppene for dødelig slag. Ikke-kardiovaskulære dødsfall var sjeldne og sammenlignbare mellom behandlingsgruppene.1
Den lavere mortalitetsraten hos pasienter med HFrEF som ble behandlet med Entresto er først og fremst relatert til en lavere risiko for plutselig død og dødsfall som følge av forverret hjertesvikt. Selv om det er usikkerhet knyttet til virkemåten for hvordan Entresto reduserer mortalitetsraten til pasienter med kronisk hjertesvikt, finnes det flere plausible mekanismer som bør studeres ytterligere.1
Referanser:
1. Desai AS et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J. 2015 Aug 7;36(30):1990-7.
2. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
3. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.
Pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) som ble behandlet med Entresto hadde en betraktelig lavere forekomst av reinnleggelse innen 30 dager sammenlignet med pasienter som ble behandlet med enalapril.1
Pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon har en høy risiko for reinnleggelse. Hos pasienter >65 år blir ca. 1 av 4 reinnlagt innen 30 dager etter utskrivelse og ca. 50% blir reinnlagt innen 6 måneder.5 PARADIGM-HF viste at behandling med Entresto gav en signifikant reduksjon i sykehusinnleggelser sammenlignet med behandling med enalapril. For å vurdere om Entresto kan redusere risikoen for reinnleggelse, ble det gjort en subanalyse av data fra PARADIGM-HF. Subanalysen så på forekomsten av reinnleggelse innen 30 dager etter en sykehusinnleggelse som følge av hjertesvikt hos pasienter behandlet med Entresto vs. enalapril.1
Resultater:
Pasienter behandlet med Entresto hadde en signifikant lavere forekomst av reinnleggelse innen 30 dager uavhengig av årsak sammenlignet med pasienter behandlet med enalapril. Forekomsten av reinnleggelse for enhver årsak var 17,8 % hos pasienter behandlet med Entresto og 21 % med enalapril (OR: 0.74 95 % CI: 0.56–0.97; p = 0,031).1
Sammenlignet med enalapril viste Entresto:
-
26 % lavere forekomst av reinnleggelse innen 30 dager av enhver årsak1
-
38 % lavere forekomst av reinnleggelse innen 30 dager for hjertesvikt1
Forekomst av reinnleggelser innen 30 dager etter utskrivelse på grunn av hjertesvikt var 9,7 % i gruppen som fikk Entresto vs. 13,4 % i gruppen som fikk enalapril (OR: 0.62 95 % CI: 0.45–0.87; p = 0.006).1
Ser man på reinnleggelser innen dag 60, var det signifikante forskjeller i favør av Entresto både for enhver årsak og ved nye innleggelser som følge av hjertesvikt.1
Pasienter behandlet med sakubitril/valsartan hadde lavere forekomste av reinnleggelser innen 30 dager og innen 60 dager av enhver årsak og reinnleggelse som følge av HF, sammenlignet med pasienter behandlet med enalapril.
Konklusjon:
Pasienter behandlet med Entresto hadde en lavere forekomst av reinnleggelser innen 30 og 60 dager av enhver årsak og reinnleggelse som følge av hjertesvikt, sammenlignet med pasienter behandlet med enalapril. Ved å unngå reinnleggelser kan man bedre pasientens leveutsikter samt redusere samfunnskostnader tilknyttet en sykehusinnleggelse.1
Referanser
1. Desai AS et al. Influence of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) on 30-Day Readmission After Heart Failure Hospitalization. J Am Coll Cardiol. 2016 Jul 19;68(3):241-248
2. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
3. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–6
5. Chen J, Ross JS, Carlson MD, et al. Skilled nursing facility referral and hospital readmission rates after heart failure or myocardial infarction. Am J Med 2012;125:100.e1–9.
Selv om reduserte doser gir en høyere risiko for påfølgende kardiovaskulære hendelser, er fordelen av Entresto fremfor enalapril hos pasienter som får sub-optimal dose, den samme som ble obersvert hos pasienter som fikk maksimal dose.1
Flere pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon kan ha utfordringer med å nå måldose, ofte på grunn av hypotensjon, hyperkalemi og/eller nedsatt nyrefunksjon. For å vurdere om Entresto ved reduserte doser gir den samme relative risikoreduksjon for kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse, sammenlignet med enalapril, ble data fra PARADIGM-HF-studien analysert post-hoc.1
I PARADIGM-HF oppnådde > 99.9 % av alle pasientene måldose med Entresto og enalapril. I løpet av studien var det flere av pasientene som reduserte dosen, 42 % i gruppen som fikk Entresto og 43 % i gruppen som fikk enalapril. Denne subanalysen av PARADIGM-HF undersøkte om Entresto, sammenlignet med enalapril, hadde de samme fordelene hos pasienter som måtte redusere på dosen, som hos de pasientene som fikk måldose.1
Resultater:
Uavhengig av om pasientene fikk Entresto eller enalapril, var en dosereduksjon assosiert med en mer enn doblet påfølgende risiko for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse som følge av hjertesvikt (HR 2.5, 95 % CI; 2.2–2.7).1
Pasientene som fikk redusert dose av Entresto hadde færre hendelser sammenlignet med pasienter som tok lavere dose av enalapril (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.93). Dette var sammenlignbart med pasienter som fikk måldose (HR 0.79, 95% CI 0.71-0.88)1. Se figur for Kaplan-Meier-kurver.
Kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse som følge av hjertesvikt i henhold til dosereduksjonsstatus
Kaplan-Meier-kurver for primært utfall-hendelser før (venstre) og etter (høyre) dosereduksjon ved tildelt behandling. Tilpasset fra Vardeny et al, 2016, figur 2.
Konklusjon:
Funnene fra subanalysen viser at pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon som ikke når måldose med Entresto har en lavere risiko for kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse sammenlignet med lavdose enalapril.1 Samtidig gir lavdose behandling vesentlig høyere risiko for kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse sammenlignet med måldose, uavhengig av medikament.