ASCLEPIOS I og II (NCT02792218 and NCT02792231) er to identisk designet, dobbeltblindet, dobbel-dummy, randomiserte, fleksibel varighet (opptil 30 måneder), parallellgruppe, aktiv-komparator, multisenter fase 3-studier (ASCLEPIOS I og II).1,2,3
Hensikten med studiene var å evaluere sikkerheten og effekten av Kesimpta® 20mg månedlig subkutan injeksjoner mot teriflunomide (Aubagio®) 14mg tablett en gang om dagen hos voksne med bekreftet diagnose av relapserende multippel sklerose (RMS) (Figur 1).1 Pasientene ble randomisert til to dobbelt-dummy subkutan injeksjon med Kesimpta® (20mg hver fjerde uke) eller oral teriflunomid (14mg daglig) opptil 30 måneder. Pasientene fikk også matchende placebo som tilsvarte den andre behandlingsarmen for å sikre blinding (double-dummy-design).1,4
Fase 3 ASCLEPIOS I og II studiene var to identisk designet, dobbeltblindete, dobbel-dummy, aktiv-komparator, parallellgruppe, multisenter, adaptive designet med fleksibel varighet (maksimal varighet opp til 30 måneder), se figur 1.
Figur 1: Studiedesign av fase 3 ASCLEPIOS I & II studiene. Pasientene ble randomisert to dobbelt-dummy subkutan ofatumumab (20mg hver 4.uke) eller oral teriflunomid (14mg daglig) opptil 30 måneder. Pasientene mottok 20mg ofatumumab subkutane injeksjoner på dag 1, 7 og 14 (initial dosering), og hver fjerde uke fra uke 4 (påfølgende dosering). Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.1
Referanser
1. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al.; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
2. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02792218 (ASCLEPIOS I). . Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02792231
3. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02792231 (ASCLEPIOS II). . Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02792231
4. Statens legemiddelverk. Kesimpta® (ofatumumab) – preparatomtale (SPC) [Internett]. Oslo: Statens legemiddelverk; . Tilgjengelig fra: https://www.legemiddelsok.no/sider/Legemiddelvisning.aspx?pakningId=0143535b-bfd3-4430-876d-305a6512a2df&searchquery=Kesimpta®&f=Han;MtI;Vir;ATC;Var;Ikk;Mar;Mid;Avr;gen;par;&pane=0
Det primære endepunktet på begge studiene var å demonstrere at Kesimpta® er bedre enn teriflunomid i å redusere frekvensen av bekreftete attakker, vurdert som årlig attakkrate [annualized relapse rates (ARR)] hos pasienter behandlet opptil 30 måneder.
Viktige MR endepunkt var gadoliniumforsterkende (Gd+1) lesjoner og årlig rate av nye eller forstørrede T2 lesjoner. Et viktig klinisk endepunkt var reduksjon av risiko for 3 måneders bekreftet sykdomsprogresjon (3 m CDP). Behandlingsvarighet varierte basert på kriteriene for å avslutte studien. Maksimal varighet var 120 uker, median varighet var 85 uker.1
Sikkerhet og farmakokinetiske egenskaper av Kesimpta® ble også målt gjennom hele behandlingsperioden.2,3
Referanser
1. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al.; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
2. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02792218 (ASCLEPIOS I). . Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02792218
3. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02792231 (ASCLEPIOS II). . Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02792231
Begge ASCLEPIOS-studiene1 randomiserte 1881 pasienter (ASCLEPIOS I, N=927; ASCLEPIOS II, N=954) med relapserende multippel sklerose (RMS) på mellom 18 og 55 år (EDSS: 0 til 5,5) (tabell 1). Median oppfølgingstid i begge studiene var på 1,6 år. Omtrent 40 % av pasientene var behandlingsnaïve. Pasientene i begge studiene var i snitt 38 år og gjennomsnittlig tid med MS siden første symptom var ca. 8 år Gjennomsnittlig EDSS var 2,9. I begge studiene var de fleste pasientene i stand til selv å administerere Kesimpta® alene hjemme etter at de første dosene ble administrert under oppsyn av helsepersonell. Etter fjerde injeksjon, så administrerte i snitt 74,4 % av pasientene Kesimpta® hjemme i ASCLEPIOS I og II-studiene.
Tabell 1: Baseline karakteristika i ASCLEPIOS I & II. Tabell utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.1
Referanser
1. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al.; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
ASCLEPIOS I & II studiene undersøkte effekten av ofatumumab (Kesimpta®) mot teriflunomid (Aubagio®): Endepunktene i studien: Årlig attakkrate (primære endepunkt) - MR endepunkter - Bekreftet sykdomsforverring etter 3 og 6 måneder - Neurofilament light chain (NfL)
Attakker har en betydelig negativ innvirkning på pasientenes daglige aktiviteter og liv.1 Hyppige attakker tidlig i sykdomsforløpet er assosiert med langvarig sykdomsprogresjon.2
Resultatene demonstrerte at Kesimpta® hadde en reduksjon på årlig attakkrate på 50,5 % i ASCLEPIOS I og 58,5 % i ASCLEPIOS II, sammenlignet med teriflunomid behandlete pasienter (Figur 2).
Figur 2: Kesimpta® demonstrerte en signifikant reduksjon i årlig attakkrate (ARR) versus teriflunomid (primære endepunkt). Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.3
Referanser
1. Nickerson M, Cofield SS, Tyry T, Salter AR, Cutter GR, Marrie RA. Impact of multiple sclerosis relapse: The NARCOMS participant perspective. Mult Scler Relat Disord. 2015 May;4(3):234-40. doi: 10.1016/j.msard.2015.03.005.
2. Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A, Rice GP, Muraro PA, Daumer M, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain. 2010 Jul;133(Pt 7):1914-29. doi: 10.1093/brain/awq118.
3. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, Comi G, et al.; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
Kesimpta® viste også signifikant reduksjon i antall gadolinium gadoliniumforsterkende T1 vektede lesjoner med 98% reduksjon i ASCLEPIOS I og 94 % reduksjon i ASCLEPIOS II (Figur 3).
Figur 3: Kesimpta® demonstrerte en signifikant reduksjon i antall gadoliniumforsterkende T1-lesjoner (Gd+) versus teriflunomid. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.1
Kesimpta® reduserte nye eller forstørrede T2 lesjoner med 82 % i ASCLEPIOS I og 85 % i ASCLEPIOS II (figur 4).
Figur 4: Kesimpta® demonstrerte en signifikant reduksjon i nye eller forstørrede T2-lesjoner versus teriflunomid. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.1
Referanser
1. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al.; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246
Det var ingen forskjell i tap av hjernevolum fra baseline mellom de to aktive behandlingene Kesimpta® og teriflunomid (figur 5).1
Tidligere har tap av hjernevolum (hjerneatrofi) blitt sett på som et tegn på langt fremskredet MS-sykdom, men har i senere tid vist at inntreffer allerede fra tidlig stadium av MS-sykdommen. Det er funnet sammenheng mellom hjerneatrofi og graden av symptomer ved MS.2
Figur 5: Det var ingen signifikant endring i graden av hjernevolumatrofi mellom behandlingsgruppene. Det var en generelt lav årlig forandring av hjernevolumstap i begge behandlingsgruppene; en lignende effekt på endring i hjernevolum ble observert med ofatumumab versus teriflunomid. Estimering av kurver basert på helningen fra en tilfeldig koeffisientmodell. Komplett analysesett. Sekundært endepunkt. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.1
Referanser:
1. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al.; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
2. University of California, San Francisco MS-EPIC Team, Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, et al. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019 May;85(5):653-666. doi: 10.1002/ana.25463.
Resultatene viste en relativ risikoreduksjon på mer enn 30 % på 3 og 6 måneders bekreftet sykdomsforverring sammenlignet med teriflunomid (Figur 6). Forsinket progresjon kan øke tiden pasienter er i stand til å fortsette å delta i arbeidslivet og klare seg selv.1
Figur 6: Kesimpta® demonstrerte en signifikant reduksjon i tre- og seksmåneders bekreftet sykdomsprogresjon [Confirmed Disability Worsening (CDW)]. Dataene er fra forhåndsspesifisert samlet analyse fra begge studiene. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.2
Referanser:
1. Kobelt G, Thompson A, Berg J, Gannedahl M, Eriksson J; MSCOI Study Group; European Multiple Sclerosis Platform. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult Scler. 2017 Jul;23(8):1123-1136. doi: 10.1177/1352458517694432.
2. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al.; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
Nevrofilamenter er en biomarkør for nevroaksonal skade, som starter ved sykdomsdebut og er en konsekvens av betennelse i sentralnervesystemet.1
Ved første måling ved 3. til og med 24. måned så var det en signifikant og konsistent reduksjon i serum nevrofilament (NfL) nivå for ofatumumab-behandlede pasienter sammenlignet med teriflunomid-behandlede pasienter (figur 7).2
Figur 7: Kesimpta® demonstrerte en signifikant, tidlig og konsistent reduksjon i serum nevrofilament fra første måling ved 3. måned. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.2
Referanser
1. Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schädelin S, Giardiello A, Zecca C, Blennow K, Zetterberg H, Leppert D, Kappos L, Gobbi C, Kuhle J; Swiss Multiple Sclerosis Cohort Study Group. Serum Neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2017 Jun;81(6):857-870. doi: 10.1002/ana.24954.
2. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, Comi G, Correale J, Coyle PK, Cross AH, de Seze J, Leppert D, Montalban X, Selmaj K, Wiendl H, Kerloeguen C, Willi R, Li B, Kakarieka A, Tomic D, Goodyear A, Pingili R, Häring DA, Ramanathan K, Merschhemke M, Kappos L; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
Andelen bivirkninger var balansert mellom Kesimpta® (ofatumumab) og teriflunomid i begge fase 3-studiene, ASCLEPIOS I og II (Tabell 2). De hyppigst rapporterte birvirkningene (≥5 % i en av behandlingsgruppene) var injeksjonsrelaterte reaksjoner, nasofaryngitt, hodepine og lokale injeksjonsreaksjoner (Tabell 2). Den samlede raten av infeksjoner hos pasienter behandlet med Kesimpta® versus teriflunomid var 51,6 % versus 52,7 %, og for alvorlige infeksjoner var den 2,5 % versus 1,8 %.
Hos pasienter som rapporterte systemiske injeksjonsrelaterte reaksjoner, så var 99% milde til moderate i alvorlighet. Forskjellen i systemiske reaksjoner med ofatumumab sammenlignet med sham intervensjon (placebo), var begrenset til første injeksjon (Figur 8).1,2
Insidensen av systemiske injeksjonsrelaterte reaksjoner var høyest ved første injeksjon (14,4 %) og sank signifikant ved påfølgende injeksjoner (4,4 % ved den andre, < 3 % fra tredje injeksjon). Injeksjonsrelaterte reaksjoner var for det meste (99,8 %) milde til moderate. De hyppigst rapporterte symptomene (≥ 2 %) omfattet feber, hodepine, myalgi, frysninger og fatigue.1,2
Lokale reaksjoner på administrasjonsstedet var svært vanlige. Alle reaksjoner på injeksjonsstedet var milde til moderate og ikke-alvorlige av natur. De hyppigst rapporterte symptomene (≥ 2 %) omfattet erytem, smerte, kløe og hevelse.1,2
Andelen som seponerte behandlingen på grunn av bivirkninger var lik mellom pasientene som fikk Kesimpta (5,8 %) og teriflunomid (5,2 %).1,2
Tabell 2: Bivirkningshendelser (sikkerhetspopulasjon*). Tabell utarbeidet av Novartis etter Hauser et al.1
Tabell 3: De hyppigste bivirkningene i ASCLEPIOS I & II-studiene. Tabell utarbeidet av Novartis etter Hauser et al.1
Figur 8: Injeksjonselaterte systemiske reaksjoner i ASCLEPIOS I og II studiene. Figur utarbeidet av Novartis etter Hauser et al.1
I løpet av de kliniske fase III-studiene ved RMS ble det observert en reduksjon i gjennomsnittlig verdi for immunglobulin M (IgM) (30,9 % reduksjon etter 48 uker og 38,8 % reduksjon etter 96 uker), og det ble ikke vist en assosiasjon med risiko for infeksjoner, inkludert alvorlige infeksjoner. Hos 14,3 % av pasientene resulterte behandling med ofatumumab i en reduksjon i IgM til en verdi på under 0,34 g/l. Ofatumumab var forbundet med en forbigående reduksjon i gjennomsnittlig nivå av immunglobulin G (IgG) på 4,3 % etter 48 ukers behandling, men en økning på 2,2 % etter 96 uker (se figur 9).2
Figur 9: Immunglobulin M (IgM) og immunglobulin G (IgG) konsentrasjoner over tid. Gjennomsnittlige serum-IgM/IgG-nivåer holdt seg godt innenfor referanseområdene over tid, og det var ingen reduksjon i gjennomsnittlige IgG-nivåer sammenlignet med baseline. Det var ingen tilsynelatende sammenheng mellom reduserte Ig-nivåer med økt risiko for infeksjoner hos pasienter som fikk ofatumumab.3 Figur utarbeidet av Novartis.1,2
Avslutting av behandling i ASCLEPIOS I/II grunnet lave IgM eller IgG var generelt ikke pga infeksjoner, men heller på grunn av forhåndsdefinert grenseverdi per studieprotokoll. Terskel for avslutting av behandling var 10% under nedre referanseverdi for IgM og 20% under nedre referanseverdi for IgG. Gjennopptakelse i studien ble kun vurdert når Ig nivåene var tilbake til normale verdier. Totalt så krevde 42 pasienter midlertidig behandlingsavbrudd pga lave IgM (10% < nedre referanseverdi), og 2 pasienter krevde midlertidig avbrudd pga lave IgG (20% < nedre referanseverdi). To pasienter avsluttet behandlingen pga lave IgG. Totalt 19 pasienter avsluttet behandlingen pga lave IgM (se tabell under). Ingen pasienter hadde IgG 50% under referanseverdi (hypoglammaglobulinemi) i hverken ofatumumab eller teriflunomid-behandlingsgruppene.3
Etterlevelse (compliance)
Det var god etterlevelse blant pasientene i ASCLEPIOS I&II fase 3 studiene1
Compliance til ofatumumab-behandling i ASCLEPIOS I/II ble vurdert som eksponering til studiemedikament [dager]/under-behandlingsperiode [dager]×100 %. I begge ASCLEPIOS studiene, så hadde >95% av pasientene ≥90% compliance med behandlingene på tvers av behandlingsgruppene. Flere ofatumumab-behandlete pasienter fullførte studien i ASCLEPIOS I (89,5%) sammenlignet med teriflunomid-behandlete pasienter (81,4%). I ASCLEPIOS II fullførte 82,5% i ofatumumab-behandlingsgruppencversus 82,1% i teriflunomid-behandlingsgruppen (se figur 10).1
Figur 10: Pasientflyt ASCLEPIOS I & II. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al.1