Kesimpta® (ofatumumab): Oppsummering av effekt, sikkerhetsprofil, administrering og farmakologiske egenskaper

De pivotale fase 3 studiene

ASCLEPIOS I/II:

Design, populasjon og studiesteder

Effekten og sikkerheten til Kesimpta® ble undersøkt i to identiske designet fase III studier (ASCLEPIOS I og II). Begge studien sammenlignet ofatumumab (ASCLEPIOS I, n=465, ASCLEPIOS II, n=481) mot teriflunomid (ASCLEPIOS I, n=462, ASCLEPIOS II, n=474). Deltakerne var mellom 18 og 55 år, med Expandeded Disability Scale (EDSS) skår mellom 0 og 5,5.(1) Studiene ble gjennomført på 385 studiesteder i 37 land (1).

Effekt

(primære endepunkt fra de pivotale fase 3 studiene)

ASCLEPIOS I og II studiene demonstrerte en signifikant reduksjon i det primære endepunktet, årlig attakkrate, med henholdvis 51% (0,11 vs. 0,22, p>0,001), og 59% (0,10 vs. 0,25, p<0,001) sammenlignet med teriflunomid (Aubagio®).(1) Attakkrate på 0,1 per år tilsvarer 1 attakk hvert 10.pasientår (2).

Effekt

(sentrale sekundære endepunkt fra de pivotale fase 3 studiene)

ASCLEPIOS I/II viste også at ofatumumab signifikant reduserte, sammenlignet med teriflunomid, antall Gd-forsterkede T1-lesjoner med 97,5% i ASCLEPIOS I og 93,8% i ASCLEPIOS II, begge p>0,001. Raten av nye eller forstørrede T2-lesjoner ble redusert med 81,9% i ASCLEPIOS I og 84,5% i ASCLEPIOS II, begge p>0,001 (1).

Den forhåndsspesifiserte meta-analysen av kombinerte data viste at ofatumumab, sammenlignet med teriflunomid, hadde en relativ risikoreduksjon for 3-måneders bekreftet sykdomsprogresjon (CDP) med 34,4% (p=0.002) og 32,5% (p=0.012) for 6-måneders CDP (1,2).

Sikkerhetsprofil fra fra de pivotale fase 3 studiene og langtidsstudie

I den samlede analysen av de pivotale fase 3 ASCLEPIOS I/II-studiene, viste ofatumumab en sammenlignbar sikkerhetsprofil med teriflunomid (Aubagio®). De viktigste og hyppigst rapporterte bivirkningene (>10%) ved bruk av Kesimpta® er infeksjoner i øvre luftveier, systemiske injeksjonsrelaterte reaksjoner, reaksjoner på injeksjonsstedet og urinveisinfeksjoner (SmPC, pkt. 4.8) (2). Injeksjonsrelaterte systemiske reaksjoner var i fase 3 studiene for det meste (98,8%) milde til moderate. Insidensen av injeksjonsrelaterte reaksjoner (systemiske) var høyest ved første (14,4%) og sank signifikant ved påfølgende injeksjoner (4,4% ved den andre, og <3% fra tredje injeksjon) (1,2). Gjennomsnittlig serum Immunglobulin M (IgM og immunglobulin G (IgG) nivå forble innen referanseverdiene over tid. I ASCLEPIOS I/II (kombinert data fra begge studiene), så var IgG-nivå 20% under nedre referanseverdi (LLN) observert minst en gang hos 1,3% av pasientene behandlet med ofatumumab, og 3,2% hos pasienter behandlet med teriflounomid. IgM-nivå 10% under nedre referanseverdi (LLN) ble obbservert minst en gang hos 14,3% av pasientene behandlet med ofatumumab, og 4,5% av pasientene behandlet med teriflunomid (1). Hos 14,3 % av pasientene resulterte behandling med ofatumumab i en reduksjon i IgM til en verdi på under 0,34 g/l. Ofatumumab var forbundet med en forbigående reduksjon i gjennomsnittlig nivå av immunglobulin G (IgG) på 4,3 % etter 48 ukers behandling, men en økning på 2,2 % etter 96 uker (1,2).

ALITHIOS er en pågående ublindet, enarmet, multisenter fase IIIb, langtidsstudie designet for å undersøke langsiktig sikkerhet, tolerabilitet og effekt til ofatumumab. Deltakerne i ALITHIOS-studien er pasienter som har deltatt i Novartis ofatumumab kliniske MS-studier (ASCLEPIOS I/II (fase 3), APLIOS, eller APOLITOS (fase 2). Det primære endepunktet i ALITHIOS er antall pasienter som opplever en uønsket hendelse eller unormale laboratorie-, vitale og/eller EKG-resultater og positive suicidalitetsutfall. Det ble ikke identifisert nye sikkerhetsrisikoer i de kumulative sikkerhetsdataene opptil 3,5 år i den totale sikkerhetspopulasjonen på ~2000 pasienter (3). ALITHIOS-studien vise også at gjennomsnittlig immunglobulin G (IgG) nivå forble stabile opptil 3,5 år (3). Immunglobulin M (IgM) ble redusert i ALITHIOS-studien, men forble over nedre referansenivå (LLN) for de fleste av pasientene (3). Immunglobulindata med ofatumumab viste ingen assosiasjon med risiko for alvorlige infeksjoner (3). Ingen opportunistiske infeksjoner ble identifisert , og observerte COVID-19 infeksjoner viste ingen tegn på økt forekomst eller alvorlige utfall hos ofatumumab-behandlete pasienter (3). Bivirkninger som første til seponering av ofatumumab-behandling forekom hos 115 pasienter (5,8%) i den totale sikkerhetspopulasjonen, med 89 (6,9 %) i den kontinuerlig behandlede gruppen, og 26 (3,8 %) i den nylig byttet gruppe. De vanligste bivirkningene som førte til seponering var reduserte IgM-nivåer (n = 53, 46,1 %) og andre reduserte immunglobulinnivåer (n = 11, 9,6 %); studieprotokollen påla avbrudd i behandling med ofatumumab basert på spesielt lave immunglobulinverdier (3).

Kesimpta® er kontraindisert for personer som har overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene: L-arginin, Natriumacetattrihydrat, Natriumklorid, Polysorbat 80, Dinatriumedetatdihydrat, Saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker), pasienter med alvorlig nedsatt immunforsvar, alvorlig aktiv infeksjon inntil bedring, og kjent aktiv malignitet (SmPC, pkt. 4.3 og 6.1) (2).

Selvadministrering

Kesimpta® er ment for selvadministrering av pasienten ved subkutan injeksjon med en ferdigfyllt penn. De vanlige stedene for subkutane injeksjoner er mage, lår og ytterside av overarm. Den første injeksjonen skal utføres under veiledning av helsepersonell (SmPC, pkt. 4.1). Dersom en injeksjon blir glemt, skal den administreres så snart som mulig uten å vente til neste planlagte dose. Påfølgende doser bør administreres med anbefalte intervaller (SmPC, pkt. 4.1) (2,4).

Farmakologiske egenskaper

Gjenoppretting av B-celler: Data fra kliniske fase III-studier ved RMS indikerer at median tid til gjenopprettet B-celletall inntil LLN eller baselineverdi, var 24,6 uker fra avsluttet behandling. PK-B-cellemodellering og simulering av gjenoppretting av B-celler bekrefter disse dataene og antyder en median tid til gjenopprettet B-celletall inntil LLN, på 23 uker fra avsluttet behandling (SmPC, pkt. 5.1) (2).

B-celledeplesjon: I de kliniske studiene der RMS ble behandlet med 20 mg ofatumumab hver 4. uke, etter et innledende doseregime med 20 mg på dag 1, 7, og 14, førte administrering til en rask og vedvarende reduksjon av B-celler til under LLN (definert som 40 celler/µl) så tidlig som to uker etter igangsatt behandling. Før oppstart av vedlikeholdsfasen ved uke 4, ble et totalt B-cellenivå på < 10 celler/µl nådd hos 94 % av pasientene. Dette økte til 98% av pasientene ved uke 12 og ble opprettholdt i 120 uker (dvs. hele studiebehandlingen). Færre enn 5% av pasientene i gruppen behandlet med teriflunomid hadde B-celledeplesjon under definert referansenivå (LLN) under behandlingsperioden (SmPC, pkt. 5.1) (2).