Her har vi samlet et utvalg av viktige fingolimodstudier, inkludert langtidsstudier.
PARADIGMS-studien: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1800149
TRANSFORMS: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0907839
FREEDOMS II: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1474442214700493?via%3Dihub
Fingolimod (Gilenya®) langtidsdata (14 års oppfølging)1
Hensikt:
Hensikten med LONGTERMS-studien var å samle inn data om sikkerhet, tolerabilitet, effekt og pasientrapporterte utfall under langtidsbehandling (opptil 14 år) med fingolimod 0,5mg hos pasienter som hadde deltatt i det kliniske utviklingsprogrammer for fingolimod (Gilenya®). Alle deltakerne ble behandlet med 0,5 mg Gilenya® oralt daglig, uavhengig av dose i tidligere studier (1,25mg eller 0,5mg).
Studiedesign:
LONGTERMS var en multisenter, én arm-designet, fase 3b, ublindet forlengelsesstudie. Pasientene ble inkludert fra flere andre fase 2 og fase 3 studier i det kliniske utviklingsprogrammet.
Populasjon:
4086 pasienter ble inkludert i studien, og 3480 (85,2%) fullrførte studien. Snittalderen (range) var 38 (17-65) år og mediang eksponering på fingolimod var 944,5 (range: 75 til 4777) dager.
Sikkerhet:
Totalt opplevde 85,5% av pasientene i studien minst en bivirkning. De vanligste bivirkningene (⩾10%) var var øvre luftveisinfeksjoner (17,3%), hodepine (13,3%) hypertensjon (11,0%) og lymfopeni (10,7%). Hos pasienter med alvorlige bivirkninger (12,6%), så var de hyppigst rapporterte alvorlige bivirkningene basalcellekarsinom (0,9%) og MS-attakk (0,9%) (Tabell 1).
Tabell 1: Totalt sikkerhet: Insidens av alvrolige bivirkninger.
Effekt:
Resultatene viste at aggregert årlig attakkrate ble redusert fra 0,22 (fra år 0 til 2) til 0,17 (år 0 til 10), og at 45,5% av pasientene forble uten nye attakker etter 10 år (Figur 1 og 2). Ved år 10, så var 63,2% av pasientene uten 6-måneders bekreftet sykdomsforverring.
Figur 1, Aggregert årlig attakkrate uavhengig av tidligere dosering i kjernestudiene.
aARR-estimat og tosidig 95 % konfidensintervall er fra negativ binomial regresjonsmodell, justert for antall tilbakefall de siste 2 årene før innrullering i kjernestudien og EDSS-score ved første dose av fingolimod baseline. Loggtid i studie er offsetvariabelen. ARR, annualisert tilbakefallsrate; KI, konfidensintervall; EDSS, Expanded Disability Status Scale. Cohen J, et al., Ther Adv Neurol Disord. 2019;12:1756286419878324
Figur 2: Aggregert årlig attakkrate etter tidsperiode.
Log (tid i studie) var offset-variabelen. Inkluderte pasienter som fikk kontinuerlig fingolimod 0,5 mg i minst 5 år fra første dose i kjerne-/forlengelsesstudiene.
Studiens styrker og begrensninger:
Det var en lav andel som avsluttet studien pga bivirkninger (5,5%) antyder god toleranse over tid. Bivirkninger og manglende effekt ble bare oppgitt som årsak for å avslutte ved hhv 3,2% og 1,5% for de som avsluttet tidlig; og hos henholdsvis 3,2% og 1,8% av pasientene som var i studien i minst 5 år.
Dette var en ublindet studie med manglende placebo-kontroll. Ved tolkning av resultatene kan langtidsresultatene kan ha skjevhet på grunn av selektiv dropout/bortfall av pasienter som hadde mindre effekt eller bivirkninger.
Post-hoc analyser av pasienter som var i studien >5 år vs. kortere indikerte noe høyere sykdomsaktivitet hos de som avsluttet tidligere før 5 år vs. de som avsluttet senere (over 5 år) (etter at det ble justert for tid i studie ved avslutning, sykdomsaktivitet (attakker og MR). Hos 1/3 av pasientene som avsluttet studien tidligere var årsaken at fingolimod ble kommersielt tilgjengelig, altså uavhengig av sikkerhet eller effekt.
Konklusjon:
Konklusjonen fra LONGTERMS-studien var at bruk av Gilenya® opptil 14 bekreftet etablert sikkerhetprofil fra kjernestudiene2-5 og fra virkelighetsdata,7 uten nye sikkerhetssignal. Pasienter med relapserende MS som fikk fingolimod hadde vedvarende lave nivåer av sykdomsaktivitet og progresjon.1
Referanse:
1. Cohen JA, Tenenbaum N, Bhatt A, Zhang Y, Kappos L. Extended treatment with fingolimod for relapsing multiple sclerosis: the 14-year LONGTERMS study results. Therapeutic advances in neurological disorders. 2019;12:1756286419878324. Epub 2019/10/11. doi: 10.1177/1756286419878324.
2. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al.; FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):387-401. doi: 10.1056/NEJMoa0909494.
3. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):545-56. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70049-3. Epub 2014 Mar 28.
4. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al.; TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):402-15. doi: 10.1056/NEJMoa0907839.
5. Cohen JA, Khatri B, Barkhof F, et al.; TRANSFORMS (TRial Assessing injectable interferoN vS. FTY720 Oral in RRMS) Study Group. Long-term (up to 4.5 years) treatment with fingolimod in multiple sclerosis: results from the extension of the randomised TRANSFORMS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 May;87(5):468-75. doi: 10.1136/jnnp-2015-310597.
6. Kappos L, O'Connor P, Radue EW, et al. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized FREEDOMS extension trial. Neurology. 2015 Apr 14;84(15):1582-91. doi: 10.1212/WNL.0000000000001462.
7. Alsop J, Medin J, Cornelissen C. et al.. Two studies in one: A propensity-score-matched comparison of fingolimod versus interferons and glatiramer acetate using real-world data from the independent German studies, PANGAEA and PEARL. PLoS One. 2017 May 5;12(5):e0173353. doi: 10.1371/journal.pone.0173353.